Angeborene Farbenblindheit: Erfolg mit Gentherapie

Erkennen Sie die Flamingos? So sieht ein Farbenblinder die Welt (Foto: Dr. Olav Hagemann, Achromatopsie-Selbsthilfe, Laborlexikon.de Lizenzbedingungen siehe: Creative Commons Deutschland)

Die Achromatopsie ist eine erblich bedingte und bislang unheilbare Augenkrankheit. Die Betroffenen nehmen Farben nicht wahr, haben eine sehr geringe Sehschärfe und leiden unter erhöhter Lichtempfindlichkeit sowie Augenzittern. Einem Forscherteam um den LMU-Pharmakologen Professor Martin Biel und Professor Mathias Seeliger vom Universitätsklinikum Tübingen ist es im Tiermodell erstmals gelungen, die Sehfähigkeit bei Achromatospie wiederherzustellen. Das schwere Augenleiden beruht auf einem genetischen Defekt, der letztlich zu einem Ausfall der Zapfen führt. Die Zapfen sind ein Typ von Lichtrezeptor in der Netzhaut des Auges. „Noch können wir nicht beurteilen, ob entsprechende Behandlungsansätze langfristig auch beim Menschen erfolgreich sein werden“, sagt Biel. „Unsere Ergebnisse haben jedoch ohne Zweifel großes Potential für die Behandlung genetischer Formen der Blindheit beim Menschen.“

Die Netzhaut des Auges enthält zwei Arten von Lichtrezeptoren: Die besonders lichtempfindlichen Stäbchen können keine Farben unterscheiden, erlauben aber das Sehen im Dämmerlicht und in der Dunkelheit. Die Zapfen dagegen ermöglichen das Farbsehen sowie das scharfe Sehen bei Tageslicht. Von ihnen gibt es drei Typen mit unterschiedlicher Empfindlichkeit für verschiedene Wellenlängen des Lichts. Menschen mit Achromatopsie besitzen von Geburt an keine funktionsfähigen Zapfen. Sie können daher nur Graustufen unterscheiden, sehen extrem unscharf und sind überempfindlich gegenüber hellem Licht. Im Laufe ihres Lebens kommt es zu einer fortschreitenden Degeneration der Netzhaut.

Ein Gendefekt zerstört die Zapfen

Die Krankheit wird in der überwiegenden Mehrheit der Fälle durch Mutationen im CNGA3-Gen oder CNGB3-Gen ausgelöst. Die genetischen Veränderungen führen zum Defekt eines Ionenkanals, der für die Funktion der Zapfen von essentieller Bedeutung ist. Nun ist es einem Forscherteam um Biel und Seeliger gelungen, diesen fehlenden Ionenkanal in den Zapfen der Netzhaut bei einem Tiermodell für Achromatopsie zu bilden. Mit Erfolg: Die Mäuse erlangten ihre Sehfähigkeit wieder. Ebenfalls beteiligt war die Arbeitsgruppe von Dr. Tim Gollisch am Max-Planck-Institut für Neurobiologie in Martinsried bei München.

Im Versuch schleusten die Forscher mit Hilfe von Viruspartikeln eine korrekte Kopie als Ersatz für den defekten DNA-Abschnitt in die Zielzellen. „In unserem Tiermodell fehlte der Ionenkanal CNGA3“, berichtet Biel. „Unsere Arbeitsgruppe in München hat spezifische virale Vektoren entwickelt. Mit diesen rAAV wurden die Mäuse mit dem CNGA3-Defekt dann in Tübingen behandelt.“ Erstmals konnte auf diesem Weg mit CNGA3 ein großer Membran-Protein-Komplex in den Zapfen der Netzhaut exprimiert werden. In funktionellen Studien konnten die Forscher zudem zeigen, dass die Lichtrezeptoren der therapierten Tiere wieder auf Lichtreize reagieren und diese Information an nachgeschaltete Zellen des Sehsystems weitergeben.

„Diese Photorezeptoren waren von Geburt an funktionslos“, sagt Biel. „Es hat uns sehr gefreut, dass sie dank unserer Therapie zum ersten Mal normal auf Licht reagierten und damit den Tieren das Sehen ermöglichten. “ Doch die Behandlung zeigte einen weiteren positiven Effekt: Das Absterben der Zapfen und die Degeneration der Netzhaut wurden deutlich verlangsamt. „Dieser Aspekt ist für uns natürlich von besonderer Bedeutung“, ergänzt Seeliger. „Unsere Ergebnisse lassen hoffen, derartige Gentherapieansätze in Zukunft einem eine Möglichkeit zur Vorbeugung und Behandlung genetischer Blindheit sein werden.“

Dafür spricht auch, dass das in München entwickelte Mausmodell bereits in einer weiteren erfolgreichen Kooperation eingesetzt wurde. Zusammen mit einem Forscherteam um Dr. Botond Roska vom Friedrich-Miescher-Institut in Basel konnte die Sehfähigkeit von blinden Mäusen mit Retinitis pigmentosa, der häufigsten genetisch bedingten Blindheit, hergestellt werden. „Hier wurde das lichtsensitive Protein Halorhodopsin aus Bakterien verwendet, um die Lichtempfindlichkeit der Zapfen wiederherzustellen“, berichtet Biel. „Wir wollen nun eine virale Gentherapie für die Retinitis Pigmentosa entwickeln. Im Moment ist es noch zu früh, um zu beurteilen, wie wirksam solche Behandlungsansätze beim Menschen sein können. Unsere Ergebnisse lassen aber auf neue Optionen zur Vorbeugung und Behandlung genetisch bedingter Blindheit hoffen.“

Quellen:

• Michalakis S et al. Restoration of Cone Vision in the CNGA3−/− Mouse Model of Congenital Complete Lack of Cone Photoreceptor Function. Mol Ther 2010 Jul 13 [Epub ahead of print]
• Busskamp V et al. Genetic Reactivation of Cone Photoreceptors Restores Visual Responses in Retinitis pigmentosa. Science 2010 Jun 24. [Epub ahead of print]

Weitere Informationen:

• Dass die Gentherapie einer Handvoll blinder Kindern half, vermeldeten wir hier im Oktober 2009 – jedoch handelte es sich bei der so genannten Leber-Amaurose um eine ausgesprochen seltene Erbkrankheit, die jährlich in ganz Europa nur etwa fünf Neugeborene trifft. An der Achromatopsie dagegen leiden alleine in Deutschland etwa 3000 Menschen.
• Die Wikipedia informiert über die Farbenblindheit und den Unterschied zur Rot-Grün-Sehschwäche, unter anderem gibt es in dem Artikel eine Simulation zu sehen, wie sich die Welt einem vollständig Farbenblinden präsentiert.
• Von der zweiten Augenkrankheit, die im Artikel angesprochen wurde, der Retinitis pigmentosa, sind in Deutschland 30000 bis 40000 Menschen betroffen. Auch dazu gibt es einen ordentlichen Artikel in der Wikipedia.
• Alle Artikel zum Thema Gentherapie bei Simmformation v7

Gentherapie hilft blinden Kindern

Im Kampf gegen die Blindheit hat ein US-amerikanisches Forscherteam in Zusammenarbeit mit italienischen und belgischen Augenärzten erhebliche Fortschritte gemacht. Wie die Fachzeitschrift Lancet vermeldet, gelang es bei vier Kindern mit einer seltenen Form erblicher Blindheit – der Leber-Amaurose – den Verlust des Augenlichts nicht nur aufzuhalten, sondern auch das Sehvermögen erheblich zu verbessern. Alle Kinder erlangten wieder die Fähigkeit, sogar bei schwachem Licht Objekte zu erkennen und Hindernissen auszuweichen. Den größten Erfolg erzielten die Wissenschaftler mit einem achtjährigen Jungen, der fast die gleiche Lichtempfindlichkeit erreichte wie gesunde Gleichaltrige. Videoaufnahmen des Jungen, der vor und nach der Behandlung versucht, einen Hindernisparcour zu durchlaufen, wurden ins Internet gestellt und belegen den Triumph der Wissenschaftler, dem mehr als zwei Jahrzehnte von Laborexperimenten und Tierversuche mit Mäusen und Hunden voraus gegangen waren.

Insgesamt wurden 12 Patienten im Alter zwischen acht und 44 Jahren behandelt. Sie erhielten jeweils in das Auge mit dem schlechteren Sehvermögen eine einzige Spritze mit einem gentechnisch veränderten Virus. Diesem Virus hatten die Geningenieure die Erbinformation für ein Enzym mit auf den Weg gegeben, das die Zellen in der Netzhaut der Patienten wegen eines Gendefektes nicht herstellen konnten. Dieser Gendefekt tritt extrem selten auf und betrifft nur rund sechs Prozent aller Patienten mit der Leber-Amaurose vom Typ 2. In ganz Nordamerika und Europa werden jährlich nur etwa zehn Babies mit dieser Erbkrankheit geboren. Theoretisch ist es aber möglich, die Prozedur so abzuändern, dass auch andere Formen der Leber-Amaurose und weiterer erblicher Augenkrankheiten damit behandelt werden könnten.

Wie die Forscher um Albert Maguire und Katherine High von der Universität Pennsylvania in Philadelphia berichten, gaben alle zwölf Patienten bereits zwei Wochen nach der Spritze an, ihr Sehvermögen im Dämmerlicht habe sich verbessert. Keiner der Patienten habe ernsthafte Nebenwirkungen verspürt, heißt es weiter in der Fachpublikation. Am deutlichsten zeigte sich die Wirkung der Genspritze beim Pupillenreflex, der sich bei allen Versuchspersonen um mindestens das Hundertfache verstärkte. Mit verschiedenen Messmethoden ermittelten Ärzte die Sehschärfe ihrer Patienten und fanden eine “deutliche und stabile Zunahme” bei sieben der zwölf Versuchspersonen, bei vier war sie unverändert und nur bei einem verschlechterte sie sich. Sechs der zwölf Probanden gelten vor dem Gesetz nun nicht mehr als blind, das heißt ihr Sehvermögen beträgt mehr als ein 50stel gegenüber normalsichtigen Personen.

Erfolgreich nach 20 Jahren: Katherine High (Mitte) und Kollegen (Foto: Children's Hospital of Philadelphia)

Die beste Wirkung erzielte die Genspritze bei den Kindern, was zu erwarten war, da die Leber-Amaurose eine fortschreitende Erkrankung ist, die sich von Geburt an immer weiter verschlimmert und normalerweise im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt zur völligen Erblindung führt. Katherine High, eine Pionierin der Gentherapie, zeigte sich begeistert über den Ausgang der Versuche: “Dieses Experiment zeigt dramatische Ergebnisse bei der Wiederherstellung des Sehvermögens für Patienten, die zuvor keine Behandlungsmöglichkeit hatten. Die neuen Erkenntisse könnten auch die Entwicklung von Gentherapien für häufigere Erkrankungen der Netzhaut beschleunigen – etwa für die Makuladegeneration.”

In einem Kommentar, ebenfalls im Lancet, bestätigten diese Einschätzung auch zwei unabhängige Forscher: “Zwar hat es bei Gentherapieversuchen mit Retroviren einige unvorhergesehene Rückschläge gegeben”, erinnern die Niederländer Frans Cremers und Rob Collin vom Medizinischen Zentrum der Universität Nijmegen, beides anerkannte Spezialisten für erbliche Augenkrankheiten. “Die neue Studie aber wird der Gentherapie neuen Auftrieb verleihen und gibt Anlass zur Hoffnung für Patienten mit erblicher Blindheit und anderen genetischen Störungen.”

Quellen:

• Maguire AM et al. Age-dependent effects of RPE65 genetheraphy for Leber´s congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. The Lancet, online 24. Oktober 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61836-5
• Cremers FP, Collin RW. Promises and challenges of genetic therapy for blindness. The Lancet, online 24.Oktober 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61869-9

Neue Therapie gegen Altersblindheit (AMD)

Die Deutsche Opthalmologische Gesellschaft (DOG) bewirbt eine neue Therapie. Zu vermuten ist, dass davon nicht nur die Patienten, sondern auch manche Augenärzte und die Firma Novartis als Hersteller des Medikamentes Ranibizumab profitieren werden. Leider wird der Preis des neuen Verfahrens nicht genannt. Aber sei´s drum: Die Pressemitteilung gibt genug her, dass ich sie hier trotzdem wieder gebe:

Für die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) steht in Kürze eine neue Therapie zur Verfügung. Sie kombiniert die zweimalige Injektion des Wirkstoffs Ranibizumab (Lucentis®) mit einer Bestrahlung der Netzhaut im Auge. Damit könnte die besonders gefährliche “feuchte” Form der AMD künftig noch wirksamer, kostengünstiger und mit weniger Aufwand für den Patienten behandelt werden.

AMD ist hierzulande die häufigste Ursache für Erblindung im Alter. “Jedes Jahr erkranken in Deutschland etwa 50 000 Menschen neu an der feuchten Form der AMD”, erklärte Professor Peter Wiedemann, Präsident der DOG und Direktor der Universitäts-Augenklinik Leipzig im Vorfeld des 107. Kongresses seiner Fachgesellschaft. Bei der feuchten Form der AMD bilden sich Blutgefäße im Bereich der Makula, der Zone mit den meisten Sehzellen auf der Netzhaut. Die Äderchen sondern Flüssigkeit ab und zerstören so die Sinneszellen. Die Injektion von Ranibizumab in den Augapfel verhindert, dass sich neue Blutgefäße bilden. “Die monatlichen Injektionen sind zwar erfolgreich, aber nicht nur sehr kostenintensiv, sondern auch mit großem organisatorischem Aufwand für Patient und Arzt verbunden”, so Wiedemann.

Abhilfe könnte eine neue Therapie schaffen, bei der Ärzte die Netzhaut mit dem radioaktiven Isotop Strontium-90 bestrahlen. In einer kurzen ambulanten Operation wird die Strahlenquelle mit einem speziellen Gerät gezielt bis zur erkrankten Makula vorgeschoben. So können die Strahlen punktgenau wirken, benachbarte Strukturen bleiben verschont.

“Ranibizumab hemmt nur die Bildung neuer Blutgefäße. Die Strahlen wirken aber auch gegen die lokale Entzündungsreaktion – einen weiteren Faktor im Krankheitsbild AMD. So können verschiedene Ursachen der AMD in die Zange genommen werden”, erklärt Wiedemann. In der internationalen Cabernet-Studie, an der auch seine Klinik teilnimmt, erfolgt die Bestrahlung deshalb in Kombination mit zwei Injektionen von Ranibizumab. “Die bisherigen Erfahrungen sind vielversprechend. Bei vielen Patienten bleibt der Zustand stabil.” Da das Bestrahlungsgerät mittlerweile zugelassen wurde, könnte die Therapie in Kürze zur Verfügung stehen. “Ein wesentlicher Vorteil würde dann vor allem in der verminderten Zahl der Injektionen bestehen. Eventuell ist die Strahlenbehandlung aber auch eine Alternative für Patienten, die auf die Injektionstherapie nicht ansprechen”, hofft Wiedemann. Die Bestrahlung mit Strontium-90 wird nur einmal angewendet.

Das war die Woche 33

Kennen Sie das? Diese langen Listen, die man sich zum Anfang der Woche macht – nur um Ende der Woche festzustellen, dass wieder einmal 18 Dinge dazwischen gekommen sind und die Liste deshalb eher länger als kürzer geworden ist. Dass so viele “wichtige” Dinge wieder einmal liegen geblieben sind? “Dann mache ich es eben nächste Woche” – sage ich mir – und erklimme damit die nächste Stufe der Selbsttäuschung.

Warum ich Ihnen das alles erzähle? Es ist die Rechtfertigung dafür, dass auf dieser Webseite längst nicht alles steht, was wichtig ist – nicht einmal das, was in den Bereichen Medizin & Pharma, Hirnforschung & Gentechnik binnen einer Woche passiert, kann ein Einzelner verarbeiten. Als Minimallösung – und damit Sie wenigstens eine Ahnung davon bekommen, was ich alles NICHT übersehen habe, führe ich hiermit die Wochenrückschau ein:

• Die Kraft, die aus der Rübe kommt – Angeblich steigert Rote Beete die Ausdauer um 16 Prozent, so Forscher der Universität Exceter. Vorher war bereits bekannt, dass der Rübensaft den Blutdruck senken kann, aber für mich sind diese Behauptungen noch kein Grund, die Isogetränke beim Mountainbiken durch Gemüsesaft zu ersetzen.
• Facebook-Nutzer sind öfter eifersüchtig – Mit dieser Meldung kommt die Fachzeitschrift CyberPsychology & Behaviour zum ersten mal in die Schlagzeilen. Befragt wurden verliebte Jugendliche und heraus kam, dass diese auf Facebook Informationen über den Partner finden, die sie mißtrauisch machen und dazu verführen, mehr Zeit online zu verbringen, um die Aktivitiäten des Partners zu verfolgen. Einige Studienteilnehmer beschrieben dieses Verhalten selbst als eine Sucht. Eine Stellungsnahme von Facebook habe ich nicht gefunden.
• Forscher finden “Jucknerven” – berichtet das Magazin Science. Fündig wurde Dr. Zhou-Feng Chen von der Washington-Universität im Bundesstaat Seattle, der bereits das “Juckgen” GRPR entdeckt hat und über den ich in dem Artikel “Hirnforschung gegen Juckreiz” berichte.
• Erbgut-Entschlüsselung immer billiger – Stephen Quake, ein Professor an der kalifornischen Universität Stanford hat seine gesamten Erbanlagen (sein “Genom”) angeblich für weniger als 50000 Dollar ausgelesen und dafür nur zwei weitere Forscher gebraucht. Acht Jahre zuvor waren die ersten beiden Genome veröffentlicht worden, was jeweils mehrere hundert Millionen Dollar und die Mitarbeit von mehr als 250 Forschern erfordert hatte. Quake, der die selbst entwickelte SMS-Technik (für single molecule sequencing) vermarkten und die Entschlüsselung des eigenen Genoms für jedermann erschwinglich machen will, fand einen schönen Vergleich: “Eine Aufgabe, die so viel gekostet hat wie eine Boing 747 und ein Team, das die Hälfte dieses Flugzeuges gefüllt hätte, kostet nun so viel wie eine Luxuslimousine und die Leute dafür hätten auf dem Rücksitz Platz.”
• Optimistische Frauen leben länger und haben seltener Herzkrankheiten – dies ergab die bislang größte Studie zum Thema mit fast 100000 Teilnehmerinnen, veröffentlicht in der Fachzeitschrift “Circulation” der US-amerikansichen Herzgesellschaft. Auch anders herum wird ein Schuh daraus: “Die Mehrheit der Beweise legt nahe, dass ein hohes Maß an negativem Denken die Gesundheit gefährdet”, so Studienleiterin Hilary A. Tindle von der Universität von Pittsburgh. Für Krebserkrankungen gibt es dagegen keine eindeutigen Hinweise, dass eine optimistische Grundhaltung sich auf den Verlauf des Leidens auswirkt, ist einem Beitrag in der Septemberausgabe des Magazins Gehirn & Geist zu entnehmen. Dort erklärt der Psychoonkologe Volker Tschuschke vom Universitätsklinikum Köln, dass die Psyche zwar nachweislich auf das Immunsystem und dass es handfeste Beweise dafür gibt, dass dauernde Niedergeschlagenheit das Immunsystem schwächt. Allerdings, so Tschuschke konnten Studien bislang nicht eindeutig belegen, dass negative Emotionen und Pessimismus das Tumorwachstum förderten oder dass umgekehrt positives Denken die Heilungschance verbessert.
• Hoffnungsschimmer für Gentherapie – das mit dem Hoffnungsschimmer darf man wörtlich nehmen, den viel mehr sehen die drei Patienten nicht, über die das New Enland Journal of Medicine berichtet, ein Jahr nachdem sie mithilfe der Gentherapie gegen eine sehr seltene Form erblicher Blindheit behandelt wurden, die Leber-Amaurose. Die drei Patienten waren blind und können noch immer keine Buchstaben lesen, jedoch “einen schwachen Lichtschein ausmachen”, wie die Ärzte von den Universitäten von Pennsylvania in Philadelphia und von Florida in Gainesville bekannt gaben. Eine Patienten hatte sogar bei einer Autofahrt erstmals die Uhr auf dem beleuchteten Armaturenbrett bemerkt.