Gentherapie stoppt schwere Hirnerkrankung

Französische, deutsche und amerikanische Wissenschaftler haben womöglich einen Durchbruch in der Gentherapie erzielt. Durch die Transplantation gentechnisch veränderter Blutstammzellen ist es ihnen bei zwei siebenjährigen Jungen gelungen, eine fatale erbliche Erkrankung des Gehirns aufzuhalten – die Adrenoleukodystrophie (ALD). Auf einer Pressekonferenz in Paris verkündeten die Wissenschaftler gestern ihren Erfolg; heute veröffentlichte die Fachzeitschrift Science dann Details zu dem gelungen Versuch. Demnach haben die Forscher den zwei Buben vor mehr als zwei Jahren zunächst defekte Blutstammzellen entnommen und diesen Zellen dann mithilfe eines “umgebauten” Virus gezielt ein Gen hinzugefügt. Anschließend hatten Ärzte die schadhaften blutbildenden Zellen im Körper der Kinder mit Medikamenten ausgemerzt. Im letzten Schritt erhielten die beiden Jungs dann mit einer Infusion die gentechnisch reparierten Zellen aus dem Labor zurück in den Körper, wo sie sich vermehrten und den Krankheitsprozess zum Stillstand brachten.

Schema zur Gentherapie gegen Adrenoleukodystrophie (Grafik mit freundlicher Genehmigung von Patrick Aubourg)

Zum Beweis präsentierten die Forscher Aufnahmen von den Gehirnen der beiden Jungs, die vor und nach dem Eingriff mit einem Kernspintomographen aufgenommen wurden. Sie zeigen, dass der für die ALD typische Verlust der lebenswichtigen “Isolierungsschicht” (Myelinscheide) um die Nerven bald nach der Gentherapie zum Stillstand kam. Im Vergleich dazu zeigen die Aufnahmen eines unbehandelten Achtjährigen, dass die Schäden sich dort wie bei einem Flächenbrand fast über das gesamte Gehirn ausbreiteten. Auch die neurologische Untersuchung bestätigt den Erfolg der Gentherapie: Während vier unbehandelte Kinder zwei Jahre nach Ausbruch der ALD gelähmt, stumm und blind waren, seien die geistigen und körperlichen Funktionen des einen Gentherapie-Empfängers bis auf eine Sehstörung normal und unverändert geblieben. Der zweite Junge, dem man die genmanipulierten Zellen verabreicht hatte, behielt ebenfalls sein Sprachvermögen. Seine körperliche Leistungsfähigkeit ging zwar auf einer Skala von ursprünglich 99 auf 74 Punkte zurück, blieb aber von da an stabil.

Die einzige Möglichkeit, die ALD zu stoppen war bisher eine Knochenmarktransplantation. Allerdings ist dieser radikale Eingriff mit einem Sterberisiko von fünf bis 20 Prozent äußerst riskant und außerdem nur in jenen Fällen möglich, wo auch ein geeigneter Spender zur Verfügung steht. Dies war bei den beiden Jungen, an denen die Gentherapie der ADL erstmals erprobt wurde, nicht der Fall. Umso mehr freute sich der leitende Arzt des internationalen Forscherteams, Patrick Aubourg: “Dies ist das erste Mal, dass wir solch eine Gen-Fähre erfolgreich beim Menschen benutzt haben und es ist auch das erste Mal, dass eine sehr schwere Erkrankung des Gehirns mittels Gentherapie wirksam behandelt wurde”, sagte der Professor für Kinderheilkunde an der Universität Paris-Descartes. Etwa 35 Babies pro Jahr werden in Frankreich mit ADL geboren, in Deutschland sind es schätzungsweise 40.

An der Entwicklung der Genfähre, auf die Aubourg viele Jahre lang gehofft hat, waren deutsche Wissenschaftler vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg maßgeblich beteiligt, darunter auch der Sprecher des Direktoriums, Professor Christof von Kalle. In einem Video-Interview erinnerte der Mediziner daran, dass ein früher Versuch, Stammzellen des Blutes mit gentechnisch veränderten Retroviren “umzuprogrammieren” schwere Nebenwirkungen hervorgerufen hatte. Zwar konnte damals bei zehn von elf Kindern die bislang unheilbare Immunschwäche X-SCID besiegt werden, allerdings hatten mehrere Kinder Jahre später einen Blutkrebs (Leukämie) entwickelt. Für die Therapie der ALD hatten die Heidelberger Forscher deshalb Gensequenzen aus einem anderen Virus genutzt – und zwar aus dem menschlichen Immunschwächevirus HIV. Dass ausgerechnet der Aids-Erreger das geeignete Rohmaterial für eine Gentherapie des Gehirns liefern sollte, mag Laien verrückt erscheinen, doch scheint die Rechnung aufzugehen.

“Dies ist die erste Machbarkeitsstudie, die zeigt, dass auf der Basis von Aids-Viren konstruierte Genfähren für therapeutische Zwecke beim Menschen genutzt werden können”, so von Kalle. Die Krankheit könne gestoppt und der Schaden repariert werden und man hoffe, damit langfristig auch einen Ausblick auf eine mögliche Heilung der ALD zu schaffen. Nun gelte es, diese Technik weiter zu entwickeln, damit auch andere Gendefekte damit korrigiert werden können.

Dass auch die neue Therapie trotz etlicher Vorsichtsmaßnahmen nicht ohne Risiko ist, gab indes der Franzose Aubourg zu bedenken: Obwohl die Konstruktion der Genfähre die Patienten weniger anfällig mache für Nebenwirkungen könne im schlimmsten Fall nicht ausgeschlossen werden, dass die Biologie der manipulierten Blutzellen gestört werde. “Es gibt noch viel zu tun, um diese Form der Gentherapie wirksamer, einfacher und billiger zu machen”, sagte Aubourg. “Dies ist nur der Anfang.”

Hintergrund: Lorenzos Öl und die Adrenoleukodystrophie

Die Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine seltene Erbkrankheit, die zum Verlust der lebenswichtigen “Isolierungsschicht” (Myelinscheide) um die Nerven führt und damit zu einer Art “Kurzschluss” des Gehirns. Bekannt wurde das Leiden durch den Film “Lorenzos Öl”, in dem die Geschichte von Lorenzo Odone erzählt wird, der im Alter von sechs Jahren mit ADL diagnostiziert wurde. Lorenzos verzweifelte Eltern hatten daraufhin auf eigene Faust ein Heilmittel gesucht und glaubten dies auch mit einer speziellen Mischung zweier Öle gefunden zu haben. Tatsächlich überlebte Lorenzo ungewöhnlich lange und starb erst mit 30 Jahren. Bei vielen anderen Kindern blieb Lorenzos Öl indes erfolglos, Experten sind überwiegend skeptisch und unerwähnt bleibt meistens auch, dass Lorenzo selbst seit seinem 15 Lebensjahr gelähmt und schwerst behindert war.

Quellen:

• Cartier, N et al. Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy with a Lentiviral Vector in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Science Band 326, S. 818-23 vom 6. November 2009
• Naldini L. A Comeback for Gene Therapy. Science Band 326, S. 805-6 vom 6. November 2009

Weitere Informationen:

• Der Bundesverein Leukodystrophie informiert Betroffene und Angehörige. Auch im Myelin-Projekt Deutschland haben sich Menschen zusammen gefunden, die an Entmarkungskrankheiten wie Multipler Sklerose oder Leukodystrophie leiden. Ebenso wie das amerikanische Vorbild, das Myelin-Project wirbt man auch für Spenden um die Forschung voran zu bringen, bei denen die “Isolierschicht” der Nerven (das Myelin) zerstört wird. Gegründet wurde diese Organisation von Augusto und Michaela Odono, deren Suche nach einem Heilmittel für ihren Sohn Lorenzo die Vorlage für den Film Lorenzos Öl lieferte.
• Gentherapie: Nebenwirkung Krebs. Ein Artikel von Focus-Redakteurin Claudia Gottschling über den ernüchternden Ausgang einer Studie, bei der elf Kinder mit einer seltenen Immunschwäche zunächst erfolgreich behandelt worden waren.
• Lorenzos Öl – die vollständige Geschichte hieß ein Beitrag der BBC, der die Legende von einem Heilmittel gegen ALD in Zweifel zieht (auf englisch)

Gentherapie hilft blinden Kindern

Im Kampf gegen die Blindheit hat ein US-amerikanisches Forscherteam in Zusammenarbeit mit italienischen und belgischen Augenärzten erhebliche Fortschritte gemacht. Wie die Fachzeitschrift Lancet vermeldet, gelang es bei vier Kindern mit einer seltenen Form erblicher Blindheit – der Leber-Amaurose – den Verlust des Augenlichts nicht nur aufzuhalten, sondern auch das Sehvermögen erheblich zu verbessern. Alle Kinder erlangten wieder die Fähigkeit, sogar bei schwachem Licht Objekte zu erkennen und Hindernissen auszuweichen. Den größten Erfolg erzielten die Wissenschaftler mit einem achtjährigen Jungen, der fast die gleiche Lichtempfindlichkeit erreichte wie gesunde Gleichaltrige. Videoaufnahmen des Jungen, der vor und nach der Behandlung versucht, einen Hindernisparcour zu durchlaufen, wurden ins Internet gestellt und belegen den Triumph der Wissenschaftler, dem mehr als zwei Jahrzehnte von Laborexperimenten und Tierversuche mit Mäusen und Hunden voraus gegangen waren.

Insgesamt wurden 12 Patienten im Alter zwischen acht und 44 Jahren behandelt. Sie erhielten jeweils in das Auge mit dem schlechteren Sehvermögen eine einzige Spritze mit einem gentechnisch veränderten Virus. Diesem Virus hatten die Geningenieure die Erbinformation für ein Enzym mit auf den Weg gegeben, das die Zellen in der Netzhaut der Patienten wegen eines Gendefektes nicht herstellen konnten. Dieser Gendefekt tritt extrem selten auf und betrifft nur rund sechs Prozent aller Patienten mit der Leber-Amaurose vom Typ 2. In ganz Nordamerika und Europa werden jährlich nur etwa zehn Babies mit dieser Erbkrankheit geboren. Theoretisch ist es aber möglich, die Prozedur so abzuändern, dass auch andere Formen der Leber-Amaurose und weiterer erblicher Augenkrankheiten damit behandelt werden könnten.

Wie die Forscher um Albert Maguire und Katherine High von der Universität Pennsylvania in Philadelphia berichten, gaben alle zwölf Patienten bereits zwei Wochen nach der Spritze an, ihr Sehvermögen im Dämmerlicht habe sich verbessert. Keiner der Patienten habe ernsthafte Nebenwirkungen verspürt, heißt es weiter in der Fachpublikation. Am deutlichsten zeigte sich die Wirkung der Genspritze beim Pupillenreflex, der sich bei allen Versuchspersonen um mindestens das Hundertfache verstärkte. Mit verschiedenen Messmethoden ermittelten Ärzte die Sehschärfe ihrer Patienten und fanden eine “deutliche und stabile Zunahme” bei sieben der zwölf Versuchspersonen, bei vier war sie unverändert und nur bei einem verschlechterte sie sich. Sechs der zwölf Probanden gelten vor dem Gesetz nun nicht mehr als blind, das heißt ihr Sehvermögen beträgt mehr als ein 50stel gegenüber normalsichtigen Personen.

Erfolgreich nach 20 Jahren: Katherine High (Mitte) und Kollegen (Foto: Children's Hospital of Philadelphia)

Die beste Wirkung erzielte die Genspritze bei den Kindern, was zu erwarten war, da die Leber-Amaurose eine fortschreitende Erkrankung ist, die sich von Geburt an immer weiter verschlimmert und normalerweise im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt zur völligen Erblindung führt. Katherine High, eine Pionierin der Gentherapie, zeigte sich begeistert über den Ausgang der Versuche: “Dieses Experiment zeigt dramatische Ergebnisse bei der Wiederherstellung des Sehvermögens für Patienten, die zuvor keine Behandlungsmöglichkeit hatten. Die neuen Erkenntisse könnten auch die Entwicklung von Gentherapien für häufigere Erkrankungen der Netzhaut beschleunigen – etwa für die Makuladegeneration.”

In einem Kommentar, ebenfalls im Lancet, bestätigten diese Einschätzung auch zwei unabhängige Forscher: “Zwar hat es bei Gentherapieversuchen mit Retroviren einige unvorhergesehene Rückschläge gegeben”, erinnern die Niederländer Frans Cremers und Rob Collin vom Medizinischen Zentrum der Universität Nijmegen, beides anerkannte Spezialisten für erbliche Augenkrankheiten. “Die neue Studie aber wird der Gentherapie neuen Auftrieb verleihen und gibt Anlass zur Hoffnung für Patienten mit erblicher Blindheit und anderen genetischen Störungen.”

Quellen:

• Maguire AM et al. Age-dependent effects of RPE65 genetheraphy for Leber´s congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. The Lancet, online 24. Oktober 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61836-5
• Cremers FP, Collin RW. Promises and challenges of genetic therapy for blindness. The Lancet, online 24.Oktober 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61869-9

Spindel-Transfer soll viele Erbkrankheiten verhindern

US-Forscher haben eine neue Technik entwickelt, mit der sich womöglich die Weitergabe von mindestens 150 Erbkrankheiten verhindern ließe. Der so genannte Spindel-Transfer erlaubt es, Erbmaterial aus zwei verschiedenen Eizellen neu zu kombinieren, sodass defekte Gene aus den “Kraftwerken” (Mitochondrien) mütterlicher Zellen nicht mehr auf die nachfolgende Generation übertragen werden. Zum Beweis präsentierten die Wissenschaftler der Presse Fotos von drei gesunden, neugeborenen Rhesusaffen, die mit der neuen Technik gezeugt wurden.

"Spindler" heißt dieses Äffchen, das mit der neuen Technik gezeugt wurde (Bild: Oregon National Primate Research Center at OHSU)

“Wir glauben, dass diese Entdeckung sich schnell auch beim Menschen in Therapien gegen solche Erbkrankheiten ummünzen ließe, die von Müttern mit der Erbsubstanz der Mitochondrien auf ihre Kinder übertragen werden”, erklärte Shoukhrat Mitalipov, der das Forscherteam am Nationalen Primaten-Forschungszentrum der Oregon Health & Science Universität geleitet hat. Laut Mitalipov sind derzeit 150 solcher Krankheiten bekannt und etwa jedes 200ste Kind wird mit Mutationen in der Erbsubstanz der Mitochondrien geboren. Solche Gendefekte wurden in den vergangenen Jahren mit zahlreichen Leiden in Verbindung gebracht, darunter Diabetes, Krebs und Unfruchtbarkeit sowie Alzheimer, Parkinson und die Huntington-Krankheit.

Mitochondrien sind Gebilde im Inneren von Zellen. In ihnen laufen chemische Reaktionen ab, aus denen alle höheren Lebewesen die Energie für Stoffwechsel und Wachstum beziehen. Während der weitaus größte Teil aller Erbinformationen im Zellkern einschlossen ist, enthalten Mitochondrien zusätzlich eigene Erbsubstanz – die so genannte mitochondriale Desoxiribonukleinsäure (mtDNS). Wenn bei der Zeugung die sehr kleine Samenzelle in die wesentlich größeren Eizelle eindringt, entsteht ein Embryo, dessen Mitochondrien ausschließlich von der Mutter stammen. Dies ist der Grund, warum mitochondriale Erbkrankheiten nur von der Mutter weitergegeben werden, und deshalb haben die Forscher mit dem Spindel-Transfer auch ein Verfahren entwickelt, bei dem die Mitochondrien einer erblich vorbelasteten Mutter quasi ausgefiltert werden.

Bisher hat dies zwar “nur” bei Affen geklappt, aufgrund der großen Ähnlichkeit zwischen den beiden Arten sollte der Spindel-Transfer beim Menschen jedoch technisch machbar sein. Allerdings müssten zuvor etliche ethische und juristische Probleme ausgeräumt werden, mahnt ein Kommentator in der Fachzeitschrift Nature. “Viele Paare stehen vor der unerfreulichen Wahl, entweder auf ein Kind zu verzichten, oder das Risiko einzugehen, eine behindernde Krankheit zu vererben.” Dennoch werde die Erforschung von Reproduktionstechniken zur Verringerung dieses Risikos erschwert durch die Ansichten der Öffentlichkeit gegenüber Eingriffen in den natürlichen Lauf der Dinge. Zu zeigen, dass der Spindel-Transfer auch beim Menschen funktioniert wäre in vielen Ländern gesetzlich verboten. Dafür müssten eigens für Forschungszwecke Embryonen gezeugt werden, was etwa nach dem deutschen Embryonenschutzgesetz mit bis zu fünf Jahren Gefängnis bestraft würde. Während die Bezahlung von Eizell-Spenden für die Forschung fast weltweit geächtet ist, werden in manchen Befruchtungskliniken für die gleichen Eizellen tausende von Dollarn gezahlt, wenn sie von besonders attraktiven und intelligenten Frauen kommen, moniert der Nature-Kommentator weiter.

Theoretisch habe man gezeigt, dass sich die Übertragung mitochondrialer Erbkrankheiten verhindern ließe, betonte denn auch US-Forscher Mitalipov und fügte hinzu: “Wir glauben, dass mit entsprechender Genehmigung der Regierung unsere Arbeit schnell zu klinischen Versuchen beim Menschen führen könnte – und letztendlich auch zu erlaubten Therapien.”

Quelle:

• Tachibana M et al. Mtochondrial gene replacement in primate offspring and embyonic stem cells. Nature doi:10.1038/nature08368

Nachlese:

• Unter dem Wust von Artikeln zum gleichen Thema habe ich beim Tagesspiegel Berlin diese Perle gefunden: Neue Kraftwerke für die Zelle. Bravo, Kai Kupferschmidt!

Das war die Woche 33

Kennen Sie das? Diese langen Listen, die man sich zum Anfang der Woche macht – nur um Ende der Woche festzustellen, dass wieder einmal 18 Dinge dazwischen gekommen sind und die Liste deshalb eher länger als kürzer geworden ist. Dass so viele “wichtige” Dinge wieder einmal liegen geblieben sind? “Dann mache ich es eben nächste Woche” – sage ich mir – und erklimme damit die nächste Stufe der Selbsttäuschung.

Warum ich Ihnen das alles erzähle? Es ist die Rechtfertigung dafür, dass auf dieser Webseite längst nicht alles steht, was wichtig ist – nicht einmal das, was in den Bereichen Medizin & Pharma, Hirnforschung & Gentechnik binnen einer Woche passiert, kann ein Einzelner verarbeiten. Als Minimallösung – und damit Sie wenigstens eine Ahnung davon bekommen, was ich alles NICHT übersehen habe, führe ich hiermit die Wochenrückschau ein:

• Die Kraft, die aus der Rübe kommt – Angeblich steigert Rote Beete die Ausdauer um 16 Prozent, so Forscher der Universität Exceter. Vorher war bereits bekannt, dass der Rübensaft den Blutdruck senken kann, aber für mich sind diese Behauptungen noch kein Grund, die Isogetränke beim Mountainbiken durch Gemüsesaft zu ersetzen.
• Facebook-Nutzer sind öfter eifersüchtig – Mit dieser Meldung kommt die Fachzeitschrift CyberPsychology & Behaviour zum ersten mal in die Schlagzeilen. Befragt wurden verliebte Jugendliche und heraus kam, dass diese auf Facebook Informationen über den Partner finden, die sie mißtrauisch machen und dazu verführen, mehr Zeit online zu verbringen, um die Aktivitiäten des Partners zu verfolgen. Einige Studienteilnehmer beschrieben dieses Verhalten selbst als eine Sucht. Eine Stellungsnahme von Facebook habe ich nicht gefunden.
• Forscher finden “Jucknerven” – berichtet das Magazin Science. Fündig wurde Dr. Zhou-Feng Chen von der Washington-Universität im Bundesstaat Seattle, der bereits das “Juckgen” GRPR entdeckt hat und über den ich in dem Artikel “Hirnforschung gegen Juckreiz” berichte.
• Erbgut-Entschlüsselung immer billiger – Stephen Quake, ein Professor an der kalifornischen Universität Stanford hat seine gesamten Erbanlagen (sein “Genom”) angeblich für weniger als 50000 Dollar ausgelesen und dafür nur zwei weitere Forscher gebraucht. Acht Jahre zuvor waren die ersten beiden Genome veröffentlicht worden, was jeweils mehrere hundert Millionen Dollar und die Mitarbeit von mehr als 250 Forschern erfordert hatte. Quake, der die selbst entwickelte SMS-Technik (für single molecule sequencing) vermarkten und die Entschlüsselung des eigenen Genoms für jedermann erschwinglich machen will, fand einen schönen Vergleich: “Eine Aufgabe, die so viel gekostet hat wie eine Boing 747 und ein Team, das die Hälfte dieses Flugzeuges gefüllt hätte, kostet nun so viel wie eine Luxuslimousine und die Leute dafür hätten auf dem Rücksitz Platz.”
• Optimistische Frauen leben länger und haben seltener Herzkrankheiten – dies ergab die bislang größte Studie zum Thema mit fast 100000 Teilnehmerinnen, veröffentlicht in der Fachzeitschrift “Circulation” der US-amerikansichen Herzgesellschaft. Auch anders herum wird ein Schuh daraus: “Die Mehrheit der Beweise legt nahe, dass ein hohes Maß an negativem Denken die Gesundheit gefährdet”, so Studienleiterin Hilary A. Tindle von der Universität von Pittsburgh. Für Krebserkrankungen gibt es dagegen keine eindeutigen Hinweise, dass eine optimistische Grundhaltung sich auf den Verlauf des Leidens auswirkt, ist einem Beitrag in der Septemberausgabe des Magazins Gehirn & Geist zu entnehmen. Dort erklärt der Psychoonkologe Volker Tschuschke vom Universitätsklinikum Köln, dass die Psyche zwar nachweislich auf das Immunsystem und dass es handfeste Beweise dafür gibt, dass dauernde Niedergeschlagenheit das Immunsystem schwächt. Allerdings, so Tschuschke konnten Studien bislang nicht eindeutig belegen, dass negative Emotionen und Pessimismus das Tumorwachstum förderten oder dass umgekehrt positives Denken die Heilungschance verbessert.
• Hoffnungsschimmer für Gentherapie – das mit dem Hoffnungsschimmer darf man wörtlich nehmen, den viel mehr sehen die drei Patienten nicht, über die das New Enland Journal of Medicine berichtet, ein Jahr nachdem sie mithilfe der Gentherapie gegen eine sehr seltene Form erblicher Blindheit behandelt wurden, die Leber-Amaurose. Die drei Patienten waren blind und können noch immer keine Buchstaben lesen, jedoch “einen schwachen Lichtschein ausmachen”, wie die Ärzte von den Universitäten von Pennsylvania in Philadelphia und von Florida in Gainesville bekannt gaben. Eine Patienten hatte sogar bei einer Autofahrt erstmals die Uhr auf dem beleuchteten Armaturenbrett bemerkt.