Erkennen Sie die Flamingos? So sieht ein Farbenblinder die Welt (Foto: Dr. Olav Hagemann, Achromatopsie-Selbsthilfe, Laborlexikon.de Lizenzbedingungen siehe: Creative Commons Deutschland)

Die Achromatopsie ist eine erblich bedingte und bislang unheilbare Augenkrankheit. Die Betroffenen nehmen Farben nicht wahr, haben eine sehr geringe Sehschärfe und leiden unter erhöhter Lichtempfindlichkeit sowie Augenzittern. Einem Forscherteam um den LMU-Pharmakologen Professor Martin Biel und Professor Mathias Seeliger vom Universitätsklinikum Tübingen ist es im Tiermodell erstmals gelungen, die Sehfähigkeit bei Achromatospie wiederherzustellen. Das schwere Augenleiden beruht auf einem genetischen Defekt, der letztlich zu einem Ausfall der Zapfen führt. Die Zapfen sind ein Typ von Lichtrezeptor in der Netzhaut des Auges. „Noch können wir nicht beurteilen, ob entsprechende Behandlungsansätze langfristig auch beim Menschen erfolgreich sein werden“, sagt Biel. „Unsere Ergebnisse haben jedoch ohne Zweifel großes Potential für die Behandlung genetischer Formen der Blindheit beim Menschen.“

Die Netzhaut des Auges enthält zwei Arten von Lichtrezeptoren: Die besonders lichtempfindlichen Stäbchen können keine Farben unterscheiden, erlauben aber das Sehen im Dämmerlicht und in der Dunkelheit. Die Zapfen dagegen ermöglichen das Farbsehen sowie das scharfe Sehen bei Tageslicht. Von ihnen gibt es drei Typen mit unterschiedlicher Empfindlichkeit für verschiedene Wellenlängen des Lichts. Menschen mit Achromatopsie besitzen von Geburt an keine funktionsfähigen Zapfen. Sie können daher nur Graustufen unterscheiden, sehen extrem unscharf und sind überempfindlich gegenüber hellem Licht. Im Laufe ihres Lebens kommt es zu einer fortschreitenden Degeneration der Netzhaut.

Ein Gendefekt zerstört die Zapfen

Die Krankheit wird in der überwiegenden Mehrheit der Fälle durch Mutationen im CNGA3-Gen oder CNGB3-Gen ausgelöst. Die genetischen Veränderungen führen zum Defekt eines Ionenkanals, der für die Funktion der Zapfen von essentieller Bedeutung ist. Nun ist es einem Forscherteam um Biel und Seeliger gelungen, diesen fehlenden Ionenkanal in den Zapfen der Netzhaut bei einem Tiermodell für Achromatopsie zu bilden. Mit Erfolg: Die Mäuse erlangten ihre Sehfähigkeit wieder. Ebenfalls beteiligt war die Arbeitsgruppe von Dr. Tim Gollisch am Max-Planck-Institut für Neurobiologie in Martinsried bei München.

Im Versuch schleusten die Forscher mit Hilfe von Viruspartikeln eine korrekte Kopie als Ersatz für den defekten DNA-Abschnitt in die Zielzellen. „In unserem Tiermodell fehlte der Ionenkanal CNGA3“, berichtet Biel. „Unsere Arbeitsgruppe in München hat spezifische virale Vektoren entwickelt. Mit diesen rAAV wurden die Mäuse mit dem CNGA3-Defekt dann in Tübingen behandelt.“ Erstmals konnte auf diesem Weg mit CNGA3 ein großer Membran-Protein-Komplex in den Zapfen der Netzhaut exprimiert werden. In funktionellen Studien konnten die Forscher zudem zeigen, dass die Lichtrezeptoren der therapierten Tiere wieder auf Lichtreize reagieren und diese Information an nachgeschaltete Zellen des Sehsystems weitergeben.

„Diese Photorezeptoren waren von Geburt an funktionslos“, sagt Biel. „Es hat uns sehr gefreut, dass sie dank unserer Therapie zum ersten Mal normal auf Licht reagierten und damit den Tieren das Sehen ermöglichten. “ Doch die Behandlung zeigte einen weiteren positiven Effekt: Das Absterben der Zapfen und die Degeneration der Netzhaut wurden deutlich verlangsamt. „Dieser Aspekt ist für uns natürlich von besonderer Bedeutung“, ergänzt Seeliger. „Unsere Ergebnisse lassen hoffen, derartige Gentherapieansätze in Zukunft einem eine Möglichkeit zur Vorbeugung und Behandlung genetischer Blindheit sein werden.“

Dafür spricht auch, dass das in München entwickelte Mausmodell bereits in einer weiteren erfolgreichen Kooperation eingesetzt wurde. Zusammen mit einem Forscherteam um Dr. Botond Roska vom Friedrich-Miescher-Institut in Basel konnte die Sehfähigkeit von blinden Mäusen mit Retinitis pigmentosa, der häufigsten genetisch bedingten Blindheit, hergestellt werden. „Hier wurde das lichtsensitive Protein Halorhodopsin aus Bakterien verwendet, um die Lichtempfindlichkeit der Zapfen wiederherzustellen“, berichtet Biel. „Wir wollen nun eine virale Gentherapie für die Retinitis Pigmentosa entwickeln. Im Moment ist es noch zu früh, um zu beurteilen, wie wirksam solche Behandlungsansätze beim Menschen sein können. Unsere Ergebnisse lassen aber auf neue Optionen zur Vorbeugung und Behandlung genetisch bedingter Blindheit hoffen.“

Quellen:

• Michalakis S et al. Restoration of Cone Vision in the CNGA3−/− Mouse Model of Congenital Complete Lack of Cone Photoreceptor Function. Mol Ther 2010 Jul 13 [Epub ahead of print]
• Busskamp V et al. Genetic Reactivation of Cone Photoreceptors Restores Visual Responses in Retinitis pigmentosa. Science 2010 Jun 24. [Epub ahead of print]

Weitere Informationen:

• Dass die Gentherapie einer Handvoll blinder Kindern half, vermeldeten wir hier im Oktober 2009 – jedoch handelte es sich bei der so genannten Leber-Amaurose um eine ausgesprochen seltene Erbkrankheit, die jährlich in ganz Europa nur etwa fünf Neugeborene trifft. An der Achromatopsie dagegen leiden alleine in Deutschland etwa 3000 Menschen.
• Die Wikipedia informiert über die Farbenblindheit und den Unterschied zur Rot-Grün-Sehschwäche, unter anderem gibt es in dem Artikel eine Simulation zu sehen, wie sich die Welt einem vollständig Farbenblinden präsentiert.
• Von der zweiten Augenkrankheit, die im Artikel angesprochen wurde, der Retinitis pigmentosa, sind in Deutschland 30000 bis 40000 Menschen betroffen. Auch dazu gibt es einen ordentlichen Artikel in der Wikipedia.
• Alle Artikel zum Thema Gentherapie bei Simmformation v7

Schema zur Gentherapie gegen Adrenoleukodystrophie (Grafik mit freundlicher Genehmigung von Patrick Aubourg)

Zum Beweis präsentierten die Forscher Aufnahmen von den Gehirnen der beiden Jungs, die vor und nach dem Eingriff mit einem Kernspintomographen aufgenommen wurden. Sie zeigen, dass der für die ALD typische Verlust der lebenswichtigen “Isolierungsschicht” (Myelinscheide) um die Nerven bald nach der Gentherapie zum Stillstand kam. Im Vergleich dazu zeigen die Aufnahmen eines unbehandelten Achtjährigen, dass die Schäden sich dort wie bei einem Flächenbrand fast über das gesamte Gehirn ausbreiteten. Auch die neurologische Untersuchung bestätigt den Erfolg der Gentherapie: Während vier unbehandelte Kinder zwei Jahre nach Ausbruch der ALD gelähmt, stumm und blind waren, seien die geistigen und körperlichen Funktionen des einen Gentherapie-Empfängers bis auf eine Sehstörung normal und unverändert geblieben. Der zweite Junge, dem man die genmanipulierten Zellen verabreicht hatte, behielt ebenfalls sein Sprachvermögen. Seine körperliche Leistungsfähigkeit ging zwar auf einer Skala von ursprünglich 99 auf 74 Punkte zurück, blieb aber von da an stabil.

Die einzige Möglichkeit, die ALD zu stoppen war bisher eine Knochenmarktransplantation. Allerdings ist dieser radikale Eingriff mit einem Sterberisiko von fünf bis 20 Prozent äußerst riskant und außerdem nur in jenen Fällen möglich, wo auch ein geeigneter Spender zur Verfügung steht. Dies war bei den beiden Jungen, an denen die Gentherapie der ADL erstmals erprobt wurde, nicht der Fall. Umso mehr freute sich der leitende Arzt des internationalen Forscherteams, Patrick Aubourg: “Dies ist das erste Mal, dass wir solch eine Gen-Fähre erfolgreich beim Menschen benutzt haben und es ist auch das erste Mal, dass eine sehr schwere Erkrankung des Gehirns mittels Gentherapie wirksam behandelt wurde”, sagte der Professor für Kinderheilkunde an der Universität Paris-Descartes. Etwa 35 Babies pro Jahr werden in Frankreich mit ADL geboren, in Deutschland sind es schätzungsweise 40.

An der Entwicklung der Genfähre, auf die Aubourg viele Jahre lang gehofft hat, waren deutsche Wissenschaftler vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg maßgeblich beteiligt, darunter auch der Sprecher des Direktoriums, Professor Christof von Kalle. In einem Video-Interview erinnerte der Mediziner daran, dass ein früher Versuch, Stammzellen des Blutes mit gentechnisch veränderten Retroviren “umzuprogrammieren” schwere Nebenwirkungen hervorgerufen hatte. Zwar konnte damals bei zehn von elf Kindern die bislang unheilbare Immunschwäche X-SCID besiegt werden, allerdings hatten mehrere Kinder Jahre später einen Blutkrebs (Leukämie) entwickelt. Für die Therapie der ALD hatten die Heidelberger Forscher deshalb Gensequenzen aus einem anderen Virus genutzt – und zwar aus dem menschlichen Immunschwächevirus HIV. Dass ausgerechnet der Aids-Erreger das geeignete Rohmaterial für eine Gentherapie des Gehirns liefern sollte, mag Laien verrückt erscheinen, doch scheint die Rechnung aufzugehen.

“Dies ist die erste Machbarkeitsstudie, die zeigt, dass auf der Basis von Aids-Viren konstruierte Genfähren für therapeutische Zwecke beim Menschen genutzt werden können”, so von Kalle. Die Krankheit könne gestoppt und der Schaden repariert werden und man hoffe, damit langfristig auch einen Ausblick auf eine mögliche Heilung der ALD zu schaffen. Nun gelte es, diese Technik weiter zu entwickeln, damit auch andere Gendefekte damit korrigiert werden können.

Dass auch die neue Therapie trotz etlicher Vorsichtsmaßnahmen nicht ohne Risiko ist, gab indes der Franzose Aubourg zu bedenken: Obwohl die Konstruktion der Genfähre die Patienten weniger anfällig mache für Nebenwirkungen könne im schlimmsten Fall nicht ausgeschlossen werden, dass die Biologie der manipulierten Blutzellen gestört werde. “Es gibt noch viel zu tun, um diese Form der Gentherapie wirksamer, einfacher und billiger zu machen”, sagte Aubourg. “Dies ist nur der Anfang.”

Hintergrund: Lorenzos Öl und die Adrenoleukodystrophie

Die Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine seltene Erbkrankheit, die zum Verlust der lebenswichtigen “Isolierungsschicht” (Myelinscheide) um die Nerven führt und damit zu einer Art “Kurzschluss” des Gehirns. Bekannt wurde das Leiden durch den Film “Lorenzos Öl”, in dem die Geschichte von Lorenzo Odone erzählt wird, der im Alter von sechs Jahren mit ADL diagnostiziert wurde. Lorenzos verzweifelte Eltern hatten daraufhin auf eigene Faust ein Heilmittel gesucht und glaubten dies auch mit einer speziellen Mischung zweier Öle gefunden zu haben. Tatsächlich überlebte Lorenzo ungewöhnlich lange und starb erst mit 30 Jahren. Bei vielen anderen Kindern blieb Lorenzos Öl indes erfolglos, Experten sind überwiegend skeptisch und unerwähnt bleibt meistens auch, dass Lorenzo selbst seit seinem 15 Lebensjahr gelähmt und schwerst behindert war.

Quellen:

• Cartier, N et al. Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy with a Lentiviral Vector in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Science Band 326, S. 818-23 vom 6. November 2009
• Naldini L. A Comeback for Gene Therapy. Science Band 326, S. 805-6 vom 6. November 2009

Weitere Informationen:

• Der Bundesverein Leukodystrophie informiert Betroffene und Angehörige. Auch im Myelin-Projekt Deutschland haben sich Menschen zusammen gefunden, die an Entmarkungskrankheiten wie Multipler Sklerose oder Leukodystrophie leiden. Ebenso wie das amerikanische Vorbild, das Myelin-Project wirbt man auch für Spenden um die Forschung voran zu bringen, bei denen die “Isolierschicht” der Nerven (das Myelin) zerstört wird. Gegründet wurde diese Organisation von Augusto und Michaela Odono, deren Suche nach einem Heilmittel für ihren Sohn Lorenzo die Vorlage für den Film Lorenzos Öl lieferte.
• Gentherapie: Nebenwirkung Krebs. Ein Artikel von Focus-Redakteurin Claudia Gottschling über den ernüchternden Ausgang einer Studie, bei der elf Kinder mit einer seltenen Immunschwäche zunächst erfolgreich behandelt worden waren.
• Lorenzos Öl – die vollständige Geschichte hieß ein Beitrag der BBC, der die Legende von einem Heilmittel gegen ALD in Zweifel zieht (auf englisch)

Insgesamt wurden 12 Patienten im Alter zwischen acht und 44 Jahren behandelt. Sie erhielten jeweils in das Auge mit dem schlechteren Sehvermögen eine einzige Spritze mit einem gentechnisch veränderten Virus. Diesem Virus hatten die Geningenieure die Erbinformation für ein Enzym mit auf den Weg gegeben, das die Zellen in der Netzhaut der Patienten wegen eines Gendefektes nicht herstellen konnten. Dieser Gendefekt tritt extrem selten auf und betrifft nur rund sechs Prozent aller Patienten mit der Leber-Amaurose vom Typ 2. In ganz Nordamerika und Europa werden jährlich nur etwa zehn Babies mit dieser Erbkrankheit geboren. Theoretisch ist es aber möglich, die Prozedur so abzuändern, dass auch andere Formen der Leber-Amaurose und weiterer erblicher Augenkrankheiten damit behandelt werden könnten.

Wie die Forscher um Albert Maguire und Katherine High von der Universität Pennsylvania in Philadelphia berichten, gaben alle zwölf Patienten bereits zwei Wochen nach der Spritze an, ihr Sehvermögen im Dämmerlicht habe sich verbessert. Keiner der Patienten habe ernsthafte Nebenwirkungen verspürt, heißt es weiter in der Fachpublikation. Am deutlichsten zeigte sich die Wirkung der Genspritze beim Pupillenreflex, der sich bei allen Versuchspersonen um mindestens das Hundertfache verstärkte. Mit verschiedenen Messmethoden ermittelten Ärzte die Sehschärfe ihrer Patienten und fanden eine “deutliche und stabile Zunahme” bei sieben der zwölf Versuchspersonen, bei vier war sie unverändert und nur bei einem verschlechterte sie sich. Sechs der zwölf Probanden gelten vor dem Gesetz nun nicht mehr als blind, das heißt ihr Sehvermögen beträgt mehr als ein 50stel gegenüber normalsichtigen Personen.

Erfolgreich nach 20 Jahren: Katherine High (Mitte) und Kollegen (Foto: Children's Hospital of Philadelphia)

Die beste Wirkung erzielte die Genspritze bei den Kindern, was zu erwarten war, da die Leber-Amaurose eine fortschreitende Erkrankung ist, die sich von Geburt an immer weiter verschlimmert und normalerweise im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt zur völligen Erblindung führt. Katherine High, eine Pionierin der Gentherapie, zeigte sich begeistert über den Ausgang der Versuche: “Dieses Experiment zeigt dramatische Ergebnisse bei der Wiederherstellung des Sehvermögens für Patienten, die zuvor keine Behandlungsmöglichkeit hatten. Die neuen Erkenntisse könnten auch die Entwicklung von Gentherapien für häufigere Erkrankungen der Netzhaut beschleunigen – etwa für die Makuladegeneration.”

In einem Kommentar, ebenfalls im Lancet, bestätigten diese Einschätzung auch zwei unabhängige Forscher: “Zwar hat es bei Gentherapieversuchen mit Retroviren einige unvorhergesehene Rückschläge gegeben”, erinnern die Niederländer Frans Cremers und Rob Collin vom Medizinischen Zentrum der Universität Nijmegen, beides anerkannte Spezialisten für erbliche Augenkrankheiten. “Die neue Studie aber wird der Gentherapie neuen Auftrieb verleihen und gibt Anlass zur Hoffnung für Patienten mit erblicher Blindheit und anderen genetischen Störungen.”

Quellen:

• Maguire AM et al. Age-dependent effects of RPE65 genetheraphy for Leber´s congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. The Lancet, online 24. Oktober 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61836-5
• Cremers FP, Collin RW. Promises and challenges of genetic therapy for blindness. The Lancet, online 24.Oktober 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61869-9

"Spindler" heißt dieses Äffchen, das mit der neuen Technik gezeugt wurde (Bild: Oregon National Primate Research Center at OHSU)

“Wir glauben, dass diese Entdeckung sich schnell auch beim Menschen in Therapien gegen solche Erbkrankheiten ummünzen ließe, die von Müttern mit der Erbsubstanz der Mitochondrien auf ihre Kinder übertragen werden”, erklärte Shoukhrat Mitalipov, der das Forscherteam am Nationalen Primaten-Forschungszentrum der Oregon Health & Science Universität geleitet hat. Laut Mitalipov sind derzeit 150 solcher Krankheiten bekannt und etwa jedes 200ste Kind wird mit Mutationen in der Erbsubstanz der Mitochondrien geboren. Solche Gendefekte wurden in den vergangenen Jahren mit zahlreichen Leiden in Verbindung gebracht, darunter Diabetes, Krebs und Unfruchtbarkeit sowie Alzheimer, Parkinson und die Huntington-Krankheit.

Mitochondrien sind Gebilde im Inneren von Zellen. In ihnen laufen chemische Reaktionen ab, aus denen alle höheren Lebewesen die Energie für Stoffwechsel und Wachstum beziehen. Während der weitaus größte Teil aller Erbinformationen im Zellkern einschlossen ist, enthalten Mitochondrien zusätzlich eigene Erbsubstanz – die so genannte mitochondriale Desoxiribonukleinsäure (mtDNS). Wenn bei der Zeugung die sehr kleine Samenzelle in die wesentlich größeren Eizelle eindringt, entsteht ein Embryo, dessen Mitochondrien ausschließlich von der Mutter stammen. Dies ist der Grund, warum mitochondriale Erbkrankheiten nur von der Mutter weitergegeben werden, und deshalb haben die Forscher mit dem Spindel-Transfer auch ein Verfahren entwickelt, bei dem die Mitochondrien einer erblich vorbelasteten Mutter quasi ausgefiltert werden.

Bisher hat dies zwar “nur” bei Affen geklappt, aufgrund der großen Ähnlichkeit zwischen den beiden Arten sollte der Spindel-Transfer beim Menschen jedoch technisch machbar sein. Allerdings müssten zuvor etliche ethische und juristische Probleme ausgeräumt werden, mahnt ein Kommentator in der Fachzeitschrift Nature. “Viele Paare stehen vor der unerfreulichen Wahl, entweder auf ein Kind zu verzichten, oder das Risiko einzugehen, eine behindernde Krankheit zu vererben.” Dennoch werde die Erforschung von Reproduktionstechniken zur Verringerung dieses Risikos erschwert durch die Ansichten der Öffentlichkeit gegenüber Eingriffen in den natürlichen Lauf der Dinge. Zu zeigen, dass der Spindel-Transfer auch beim Menschen funktioniert wäre in vielen Ländern gesetzlich verboten. Dafür müssten eigens für Forschungszwecke Embryonen gezeugt werden, was etwa nach dem deutschen Embryonenschutzgesetz mit bis zu fünf Jahren Gefängnis bestraft würde. Während die Bezahlung von Eizell-Spenden für die Forschung fast weltweit geächtet ist, werden in manchen Befruchtungskliniken für die gleichen Eizellen tausende von Dollarn gezahlt, wenn sie von besonders attraktiven und intelligenten Frauen kommen, moniert der Nature-Kommentator weiter.

Theoretisch habe man gezeigt, dass sich die Übertragung mitochondrialer Erbkrankheiten verhindern ließe, betonte denn auch US-Forscher Mitalipov und fügte hinzu: “Wir glauben, dass mit entsprechender Genehmigung der Regierung unsere Arbeit schnell zu klinischen Versuchen beim Menschen führen könnte – und letztendlich auch zu erlaubten Therapien.”

Quelle:

• Tachibana M et al. Mtochondrial gene replacement in primate offspring and embyonic stem cells. Nature doi:10.1038/nature08368

Nachlese:

• Unter dem Wust von Artikeln zum gleichen Thema habe ich beim Tagesspiegel Berlin diese Perle gefunden: Neue Kraftwerke für die Zelle. Bravo, Kai Kupferschmidt!

Warum ich Ihnen das alles erzähle? Es ist die Rechtfertigung dafür, dass auf dieser Webseite längst nicht alles steht, was wichtig ist – nicht einmal das, was in den Bereichen Medizin & Pharma, Hirnforschung & Gentechnik binnen einer Woche passiert, kann ein Einzelner verarbeiten. Als Minimallösung – und damit Sie wenigstens eine Ahnung davon bekommen, was ich alles NICHT übersehen habe, führe ich hiermit die Wochenrückschau ein:

• Die Kraft, die aus der Rübe kommt – Angeblich steigert Rote Beete die Ausdauer um 16 Prozent, so Forscher der Universität Exceter. Vorher war bereits bekannt, dass der Rübensaft den Blutdruck senken kann, aber für mich sind diese Behauptungen noch kein Grund, die Isogetränke beim Mountainbiken durch Gemüsesaft zu ersetzen.
• Facebook-Nutzer sind öfter eifersüchtig – Mit dieser Meldung kommt die Fachzeitschrift CyberPsychology & Behaviour zum ersten mal in die Schlagzeilen. Befragt wurden verliebte Jugendliche und heraus kam, dass diese auf Facebook Informationen über den Partner finden, die sie mißtrauisch machen und dazu verführen, mehr Zeit online zu verbringen, um die Aktivitiäten des Partners zu verfolgen. Einige Studienteilnehmer beschrieben dieses Verhalten selbst als eine Sucht. Eine Stellungsnahme von Facebook habe ich nicht gefunden.
• Forscher finden “Jucknerven” – berichtet das Magazin Science. Fündig wurde Dr. Zhou-Feng Chen von der Washington-Universität im Bundesstaat Seattle, der bereits das “Juckgen” GRPR entdeckt hat und über den ich in dem Artikel “Hirnforschung gegen Juckreiz” berichte.
• Erbgut-Entschlüsselung immer billiger – Stephen Quake, ein Professor an der kalifornischen Universität Stanford hat seine gesamten Erbanlagen (sein “Genom”) angeblich für weniger als 50000 Dollar ausgelesen und dafür nur zwei weitere Forscher gebraucht. Acht Jahre zuvor waren die ersten beiden Genome veröffentlicht worden, was jeweils mehrere hundert Millionen Dollar und die Mitarbeit von mehr als 250 Forschern erfordert hatte. Quake, der die selbst entwickelte SMS-Technik (für single molecule sequencing) vermarkten und die Entschlüsselung des eigenen Genoms für jedermann erschwinglich machen will, fand einen schönen Vergleich: “Eine Aufgabe, die so viel gekostet hat wie eine Boing 747 und ein Team, das die Hälfte dieses Flugzeuges gefüllt hätte, kostet nun so viel wie eine Luxuslimousine und die Leute dafür hätten auf dem Rücksitz Platz.”
• Optimistische Frauen leben länger und haben seltener Herzkrankheiten – dies ergab die bislang größte Studie zum Thema mit fast 100000 Teilnehmerinnen, veröffentlicht in der Fachzeitschrift “Circulation” der US-amerikansichen Herzgesellschaft. Auch anders herum wird ein Schuh daraus: “Die Mehrheit der Beweise legt nahe, dass ein hohes Maß an negativem Denken die Gesundheit gefährdet”, so Studienleiterin Hilary A. Tindle von der Universität von Pittsburgh. Für Krebserkrankungen gibt es dagegen keine eindeutigen Hinweise, dass eine optimistische Grundhaltung sich auf den Verlauf des Leidens auswirkt, ist einem Beitrag in der Septemberausgabe des Magazins Gehirn & Geist zu entnehmen. Dort erklärt der Psychoonkologe Volker Tschuschke vom Universitätsklinikum Köln, dass die Psyche zwar nachweislich auf das Immunsystem und dass es handfeste Beweise dafür gibt, dass dauernde Niedergeschlagenheit das Immunsystem schwächt. Allerdings, so Tschuschke konnten Studien bislang nicht eindeutig belegen, dass negative Emotionen und Pessimismus das Tumorwachstum förderten oder dass umgekehrt positives Denken die Heilungschance verbessert.
• Hoffnungsschimmer für Gentherapie – das mit dem Hoffnungsschimmer darf man wörtlich nehmen, den viel mehr sehen die drei Patienten nicht, über die das New Enland Journal of Medicine berichtet, ein Jahr nachdem sie mithilfe der Gentherapie gegen eine sehr seltene Form erblicher Blindheit behandelt wurden, die Leber-Amaurose. Die drei Patienten waren blind und können noch immer keine Buchstaben lesen, jedoch “einen schwachen Lichtschein ausmachen”, wie die Ärzte von den Universitäten von Pennsylvania in Philadelphia und von Florida in Gainesville bekannt gaben. Eine Patienten hatte sogar bei einer Autofahrt erstmals die Uhr auf dem beleuchteten Armaturenbrett bemerkt.

Auf einer Skala, die den Schweregrad der Bewegungsstörungen misst, verbesserten sich alle zwölf freiwilligen Teilnehmer der Studie binnen eines Jahres nach dem Eingriff um mindestens 25 Prozent. Bei vier Probanden besserten sich die Bewegungsstörungen um mindestens 37 Prozent und bei fünf der Patienten sogar zwischen 40 und 65 Prozent. Entsprechend sei auch die Lebensqualität aller Studienteilnehmer gestiegen, sagte Matthew During, Studienleiter und Mitbegründer der Firma Neurologix, die die Studie finanziert hat.

Der Eingriff, bei dem ein haarfeiner Katheter tief in das Gehirn eingeführt wird, habe zu keinerlei Nebenwirkungen geführt und alle Patienten seien binnen zwei Tagen nach der Operation aus dem Krankenhaus entlassen worden, so During. Die Versuchsteilnehmer, deren Leiden zuvor als „mittelschwer” eingestuft worden war, waren alle seit mindestens fünf Jahren von der Parkinson-Krankheit betroffen gewesen. Das Standardmedikament L-Dopa war bei ihnen kaum noch wirksam gewesen oder es hatte zunehmend Nebenwirkungen hervorgerufen, als die Kranken einwilligten, an dem Experiment teilzunehmen.

Dem Gentherapie-Experiment mit Parkinsonkranken, über das jetzt in Atlanta berichtet wurde, waren mehrjährige Versuche mit Ratten und Rhesusaffen vorangegangen. Gegen Ende des Jahres 2003 hatte es Michael Kaplitt vom Weill Cornell Medical College in New York dann gewagt, etwa 3,5 Milliarden gentechnisch veränderte Viren in das Gehirn des ersten Patienten zu spritzen.

Die von Kaplitt genutzten, so genannten Adeno-assoziierten Viren (AAV) waren speziell für diese Aufgabe konstruiert worden. Sie tragen in ihrem Inneren die Erbinformation für ein Enzym, das an der Produktion des Botenstoffes GABA beteiligt ist. GABA wiederum wirkt wie ein Bremssignal auf Nervenzellen. AAV gelten als sicher, weil sie keine Krankheiten hervorrufen können. Sie werden deshalb zurzeit auch als Gentherapie-Vehikel für andere Hirnerkrankungen erprobt.

Als Injektionsort wählten die Forscher den so genannten Nucleus subthalamicus, eine Ansammlung von Nervenzellenkernen tief im Inneren des Gehirns, die Bewegungsimpulse hemmt und deren Beschädigung das Zittern und die plötzlich einsetzende Steifheit bei der Parkinson-Krankheit auslöst. Ziel der Virusinjektion war es, an dieser kritischen Schaltstelle mehr des beruhigenden Botenstoffes GABA zu produzieren und damit die Überaktivität der Nervenzellen zu hemmen. Dies ist offenbar gelungen, wie Aufnahmen belegen, die den Stoffwechsel im Gehirn der Patienten sichtbar machen.

Um die Wirksamkeit der Methode beurteilen zu können, waren die Viren jeweils nur auf einer Seite des Gehirns injiziert worden. Auf dieser Seite nahm die Überaktivität der Nervenzellen deutlich ab, während die unbehandelte Seite sich weiter verschlechterte. „Vor der Operation war ich ein zitternder Haufen Fleisch”, sagte der 58-jährige Nathan Klein, der als erster behandelt wurde, gegenüber dem Nachrichtendienst WebMD. „Jetzt fühle ich mich 80 bis 90 Prozent besser und ein Fremder würde nicht einmal merken, dass ich Parkinson habe.“

Allerdings warnte Studienleiter During vor verfrühtem Jubel. Frühere Experimente haben nämlich gezeigt, dass bereits die Erwartungshaltung der Patienten zu einer Linderung des Leidens führen kann. Um ganz sicher zu sein, dass die gemessene Verbesserung der Bewegungsfähigkeit nicht auf solch einem „Placeboeffekt“ beruht, wolle man eine größere Studie durchführen, bei der einige der Patienten zwar operiert werden, aber zum Vergleich keine gentechnisch veränderten Viren erhalten.

Sollten die in Atlanta vorgetragenen Ergebnisse sich in weiteren Studien bestätigen, wäre die Gentherapie ähnlich wirksam wie die Tiefe Hhirnstimulation. Bei dieser relativ neuen Methode für Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung werden haarfeine Elektroden zumeist in einem tief gelegenen Nervenknoten namens Nucleus subthalamicus (STN) implantiert. Eine Art „Hirnschrittmacher“ unter dem Schlüsselbein erzeugt dann winzige Stromstöße, um die überaktiven Nervenzellen zu dämpfen. Erst vor wenigen Wochen hatten Wissenschaftler um Professor Günther Deuschl von der Neurologischen Klinik der Universität Kiel dazu eine Studie im renommierten „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht. Während eine Vergleichgruppe unbehandelter Patienten sich während eines halben Jahres leicht verschlechtert hatte, waren die Bewegungsstörungen der Patienten mit dem Hirnschrittmacher um durchschnittlich 40 Prozent verringert und ihre Lebensqualität war um 20 Prozent gestiegen. Dieser Fortschritt wurde jedoch mit relativ schweren Nebenwirkungen bei jedem achten Patienten erkauft und ein Patient war nach der Operation an einer Hirnblutung verstorben.

Quellen:

• Präsentiert wurden die Studienergebnisse zuerst auf der Jahrestagung der Society for Neuroscience, Atlanta, 13.-17.10.2006
• Publiziert wurde die Studie im Juni 2007: Kaplitt et al. Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD gene for Parkinson’s disease: an open label, phase I trial. Lancet. 2007 Jun 23;369(9579):2097-105.
• Die deutsche Studie zur Tiefen Hirnstimulation: Deuschl G et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson´s disease. N Engl J Med. 2006 Aug 31;355(9):896-908.

Weitere Informationen:

• Alle Artikel über die Parkinson-Krankheit bei Simmformation v7
• Alle Artikel zur Gentherapie bei Simmformation v7
• Alle Berichte von der Society for Neuroscience bei Simmformation v7

Am weitesten fortgeschritten sind die Zelltransplanteure bei der Parkinson´schen Krankheit. Hier hat man vorwiegend in Schweden und den USA bereits mit mehreren Hundert Patienten Erfahrungen gesammelt, denen zumeist Zellen aus abgetriebenen menschlichen Embryonen ins Gehirn injiziert wurden. Weil diese Methode aber nicht nur ethisch umstritten ist, sondern auch bei Dutzenden von Patienten als Nebenwirkung schwerwiegende Bewegungsstarren (Dyskinesien) hervorgerufen hat, versuchte man sich in jüngster Zeit mit Wachstumsfaktoren, die auf unterschiedliche Art im Gehirn platziert wurden. Eine Pilotstudie der kalifornischen Biotechfirma Amgen, bei der das Molekül GDNF (Glial Derived Neurotrophic Factor) 37 Patienten injiziert wurde ist laut Svendsen „kläglich gescheitert“. Robert Unterhuber, Pressesprecher der deutschen Amgen-Niederlassung in München räumt ein, daß man zunächst nicht erfolgreich gewesen sei und daß es zu unerwarteten Nebenwirkungen gekommen ist. Derzeit liefen weitere Studien mit einem etwas unterschiedlichen Verfahren, doch sei es noch zu früh, deren Erfolg zu beurteilen, so Unterhuber.

Svendsen dagegen überraschte kürzlich die Fachwelt mit guten Nachrichten: Statt GDNF schlagartig ins Gehirn zu injizierten, hatte er seinen Patienten einen Katheter ins Denkorgan gelegt. Getrieben von einer kleinen, regulierbaren Pumpe im Bauchraum wurde das GDNF kontinuierlich in kleinsten Mengen freigesetzt. Die im März in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlichten Daten der ersten fünf Patienten belegen eindrucksvoll die Verringerung der Bewegungsstörungen um 39 Prozent und die Verbesserung der „Aktivitäten des täglichen Lebens“ um 61 Prozent binnen eines Jahres.

“Bei täglichen Kosten von annähernd 2000 Dollar könnte allerdings Armut zur wichtigsten Nebenwirkung dieser Methode werden”, witzelte Svendsen in Prag. Er will deshalb in Zusammenarbeit mit Patrick Aebischer und Nicole Deglon von der Universität Lausanne neurale Stammzellen im Labor mit Hilfe der Gentechnik in GDNF-Produzenten verwandeln. Im Idealfall müssten diese Zellen dann nur einmal transplantiert werden, um viele Jahre den Wachstumsfaktor abzusondern.

Der Clou ist dabei der Einbau eines genetischen Schalters, welcher es den Patienten erlauben soll, die GDNF-Zellen beispielsweise durch die Einnahme eines Antibiotikums zu aktivieren oder abzustellen. Im Gegensatz zur bereits hundertfach praktizierten Transplantation menschlicher fötaler Zellen in das Gehirn von Parkinson-Patienten könnte man mit dieser Strategie Nebenwirkungen weitgehend vermeiden, hofft Svendsen.

Quellen:

• 6. IBRO World Congress of Neuroscience, Pressemitteilung der University of Wisconsin
• Gill SS et al. Direct brain infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease. Nat Med. 2003 May;9(5):589-95. Epub 2003 Mar 31.

Weitere Informationen:

• Alle Artikel über Stammzellen bei Simmformation v7
• Alle Artikel über die Parkinson-Krankheit bei Simmformation v7
• Alle Artikel zur Gentherapie bei Simmformation v7